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Para las vacunas COVID de miles de millones de dólares, la ciencia básica financiada por el gobierno sentó las bases

Cuando comenzó a investigar una infección infantil problemática hace casi cuatro décadas, el virólogo Dr. Barney Graham, entonces en la Universidad de Vanderbilt, no tenía ni idea de que su trabajo financiado con fondos federales podría ser clave para la liberación de una pandemia mundial.

Sin embargo, casi todas las vacunas que avanzan hacia una posible aprobación de la FDA este otoño o invierno se basan en un diseño desarrollado por Graham y sus colegas, un concepto que surgió de una búsqueda científica para comprender un desastroso ensayo de vacuna de 1966.

La investigación básica realizada por Graham y otros en los Institutos Nacionales de Salud (NIH), el Departamento de Defensa y los laboratorios académicos financiados con fondos federales ha sido el ingrediente esencial en el rápido desarrollo de vacunas en respuesta al COVID-19. El gobierno ha invertido $ 10.5 mil millones adicionales en compañías de vacunas desde que la pandemia comenzó a acelerar la entrega de sus productos.

La vacuna Moderna, cuya notable efectividad en un ensayo de última etapa se anunció el lunes por la mañana, surgió directamente de una asociación entre Moderna y el laboratorio NIH de Graham.

Es probable que las vacunas contra el coronavirus valgan miles de millones para la industria farmacéutica si resultan seguras y eficaces. Se necesitarían hasta 14 mil millones de vacunas para inmunizar a todos en el mundo contra COVID-19. Si, como anticipan muchos científicos, disminuye la inmunidad producida por la vacuna, se podrían vender miles de millones de dosis más como dosis de refuerzo en los próximos años. Y los laboratorios de tecnología y producción sembrados con la ayuda de toda esta generosidad federal podrían dar lugar a otras vacunas y medicamentos rentables.

Las vacunas fabricadas por Pfizer y Moderna, que probablemente sean las primeras en obtener la aprobación de la FDA, dependen en gran medida de dos descubrimientos fundamentales que surgieron de la investigación financiada con fondos federales: la proteína viral diseñada por Graham y sus colegas, y el concepto de ARN. modificación, desarrollada por primera vez por Drew Weissman y Katalin Karikó en la Universidad de Pennsylvania. De hecho, los fundadores de Moderna en 2010 nombraron a la empresa con este concepto: “Modificado” + “ARN” = Moderna, según el cofundador Robert Langer.

“Esta es la vacuna de la gente”, dijo el crítico corporativo Peter Maybarduk, director del programa de Acceso a los Medicamentos de los Ciudadanos Públicos. “Los científicos federales ayudaron a inventarlo y los contribuyentes están financiando su desarrollo. … Debería pertenecer a la humanidad “.

Moderna, a través del portavoz Ray Jordan, reconoció la asociación de la compañía con los NIH durante todo el proceso de desarrollo de COVID-19 y antes. La portavoz de Pfizer, Jerica Pitts, señaló que la empresa no había recibido apoyo de desarrollo y fabricación del gobierno de Estados Unidos, a diferencia de Moderna y otras empresas.

La idea de crear una vacuna con ARN mensajero, o ARNm, la sustancia que convierte el ADN en proteínas, se remonta a décadas. Sin embargo, los primeros esfuerzos para crear vacunas de ARNm fracasaron porque el ARN crudo se destruyó antes de que pudiera generar la respuesta deseada. Nuestro sistema inmunológico innato evolucionó para matar las cadenas de ARN porque eso es lo que son muchos virus.

A Karikó se le ocurrió la idea de modificar los elementos del ARN para permitirle pasar por el sistema inmunológico sin ser detectado. Las modificaciones que ella y Weissman desarrollaron permitieron que el ARN se convirtiera en un sistema de administración prometedor tanto para vacunas como para medicamentos. Sin duda, su trabajo fue mejorado por científicos de Moderna, BioNTech y otros laboratorios durante la última década.

Otro elemento clave en la vacuna de ARNm es la nanopartícula lipídica, una pequeña porción de grasa ingeniosamente diseñada que encierra el ARN en una especie de capa de invisibilidad, transportándolo de manera segura a través de la sangre y hacia las células y luego disolviéndose, permitiendo así que el ARN actúe su trabajo de codificar una proteína que servirá como principal ingrediente activo de la vacuna. La idea de incluir medicamentos o vacunas en nanopartículas lipídicas surgió por primera vez en la década de 1960 y fue desarrollada por Langer y otros en el Instituto de Tecnología de Massachusetts y varios laboratorios académicos e industriales.

Karikó comenzó a investigar el ARN en 1978 en su Hungría natal y escribió su primera propuesta de subvención de los NIH para utilizar el ARNm como terapéutico en 1989. Ella y Weissman lograron éxitos a partir de 2004, pero el camino hacia el reconocimiento a menudo fue desalentador.

“Sigo escribiendo y haciendo experimentos, las cosas mejoran cada vez más, pero nunca obtengo dinero por el trabajo”, recordó en una entrevista. “Los críticos dijeron que nunca será una droga. Cuando hice estos descubrimientos, mi salario era más bajo que el de los técnicos que trabajan a mi lado “.

Finalmente, la Universidad de Pensilvania concedió la patente a Cellscript, una empresa de biotecnología en Wisconsin, para gran consternación de Weissman y Karikó, que habían iniciado su propia empresa para intentar comercializar el descubrimiento. Moderna y BioNTech pagarían cada una 75 millones de dólares a Cellscript por la patente de modificación de ARN, dijo Karikó. Aunque no estaba contenta con su tratamiento en Penn, permaneció allí hasta 2013, en parte porque su hija, Susan Francia, se estaba haciendo un nombre en el equipo de remo de la escuela. Francia continuaría ganando dos medallas de oro olímpicas en el deporte. Karikó es ahora un alto funcionario de BioNTech.

Además de la modificación del ARN y la nanopartícula lipídica, la tercera contribución clave a las vacunas de ARNm —así como las realizadas por Novavax, Sanofi y Johnson & Johnson— es la proteína de bioingeniería desarrollada por Graham y sus colaboradores. Se ha demostrado en pruebas hasta ahora que provoca una respuesta inmunitaria que podría evitar que el virus cause infecciones y enfermedades.

El diseño de la proteína se basó en la observación de que las denominadas proteínas de fusión, las partes del virus que le permiten invadir una célula, cambian de forma y presentan diferentes superficies al sistema inmunológico después de que el virus se fusiona con las células e infecta. Graham y sus colegas descubrieron que los anticuerpos contra la proteína posfusión son mucho menos efectivos para detener una infección.

El descubrimiento surgió en parte a través de los estudios de Graham sobre una tragedia de 54 años: el ensayo fallido de 1966 de una vacuna de los NIH contra el virus respiratorio sincitial, o RSV. En un ensayo clínico, la vacuna no solo no protegió contra la enfermedad infantil común, sino que la mayoría de los 21 niños que la recibieron fueron hospitalizados con reacciones alérgicas agudas y dos murieron.

Hace aproximadamente una década, Graham, ahora subdirector del Centro de Investigación de Vacunas de los NIH, dio un nuevo vistazo al problema del RSV con un becario postdoctoral, Jason McLellan. Después de aislar y obtener modelos tridimensionales de la proteína de fusión del RSV, trabajaron con científicos chinos para identificar un anticuerpo neutralizante apropiado contra ella.

“Estábamos sentados en Xiamen, China, cuando Jason subió la primera imagen a su computadora portátil, y yo estaba como, Dios mío, se está uniendo”, recordó Graham. Los anticuerpos de prefusión que descubrieron eran 16 veces más potentes que la forma post-fusión contenida en la vacuna defectuosa de la década de 1960.

Dos artículos de 2013 que el equipo publicó en Science les valieron un segundo lugar en el premio Breakthrough of the Year de la prestigiosa revista. Sus artículos, que demostraron que era posible planificar y crear una vacuna a nivel estructural microscópico, encaminaron al Centro de Investigación de Vacunas de los NIH hacia la creación de una forma rápida y generalizable de diseñar vacunas contra los virus pandémicos emergentes, dijo Graham.

En 2016, Graham, McLellan y otros científicos, incluido Andrew Ward en el Instituto de Investigación Scripps, avanzaron su concepto aún más al publicar la estructura de prefusión de un coronavirus que causa el resfriado común y los NIH, Scripps y Dartmouth presentaron una patente para su diseño. —Donde McLellan había instalado su propio laboratorio. Los NIH y la Universidad de Texas, donde ahora trabaja McLellan, presentaron una patente adicional este año para un cambio de diseño similar en el virus que causa COVID-19.

Mientras tanto, el laboratorio NIH de Graham había comenzado a trabajar con Moderna en 2017 para diseñar un sistema de fabricación rápida de vacunas. En enero, estaban preparando un proyecto de demostración, un ensayo clínico para probar si el diseño de proteínas de Graham y la plataforma de ARNm de Moderna podrían usarse para crear una vacuna contra Nipah, un virus mortal transmitido por murciélagos en Asia.

Sus planes cambiaron rápidamente cuando se enteraron el 7 de enero de que la epidemia de enfermedades respiratorias en China estaba siendo causada por un coronavirus.

“Acordamos de inmediato que el proyecto de demostración se centraría en este virus” en lugar de Nipah, dijo Graham. Moderna produjo una vacuna en seis semanas. El primer paciente fue vacunado en un estudio clínico dirigido por los NIH el 16 de marzo; Los primeros resultados del ensayo de última etapa de Moderna con 30.000 voluntarios mostraron que tenía una eficacia de casi el 95% en la prevención del COVID-19.

Aunque otros científicos han avanzado propuestas para lo que pueden ser antígenos vacunales aún más potentes, Graham confía en que las vacunas cuidadosamente diseñadas que utilizan ácidos nucleicos como el ARN reflejan el futuro de las nuevas vacunas. Dos importantes compañías farmacéuticas ya están realizando ensayos clínicos avanzados para vacunas contra el VSR basados ​​en los diseños que descubrió su laboratorio, dijo.

En un sentido más amplio, la pandemia podría ser el evento que allana el camino para vacunas mejores, quizás más baratas y más abundantes.

“Es un lado positivo, pero creo que definitivamente estamos impulsando la forma en que todos piensan sobre las vacunas”, dijo Michael Farzan, presidente del departamento de inmunología y microbiología en el campus de Florida de Scripps Research. “Ciertas técnicas que han estado esperando entre bastidores, en desarrollo pero que nunca lograron el tipo de financiamiento que necesitaban para pruebas importantes, finalmente tendrán la oportunidad de brillar”.

Según una ley de 1980, los NIH no obtendrán dinero de la patente de la vacuna contra el coronavirus. No está claro cuánto dinero irá eventualmente a los descubridores o sus instituciones. No se ha hecho público ningún acuerdo de licencia existente; Es probable que las disputas sobre patentes entre algunas de las empresas duren años. Los grandes contratos del HHS con las compañías de vacunas no son transparentes, y las solicitudes de la Ley de Libertad de Información han sido lentas y muy redactadas, dijo Arti Rai, profesor de derecho de la Universidad de Duke.

Algunos científicos básicos involucrados en la empresa parecen aceptar las recompensas financieras potencialmente desequilibradas.

“Tener asociaciones público-privadas es cómo se hacen las cosas”, dijo Graham. “Durante esta crisis, todo se centra en cómo podemos hacer lo mejor que podamos lo más rápido posible por la salud pública. Todas estas otras cosas se tendrán que resolver más adelante “.

“No es una buena apariencia volverse extremadamente rico a raíz de una pandemia”, dijo McLellan, y señaló las grandes ventas de acciones de algunos ejecutivos de compañías de vacunas después de recibir cientos de millones de dólares en asistencia del gobierno. Aún así, “las empresas deberían poder ganar algo de dinero”.

Para Graham, la lección de la respuesta a la vacuna contra el coronavirus es que unos pocos miles de millones de dólares al año gastados en investigación básica adicional podrían evitar mil veces más pérdidas en muertes, enfermedades y destrucción económica. En una conferencia de prensa el lunes, el jefe de Graham en los NIH, Anthony Fauci, destacó el trabajo de aumento de proteínas.

“No debemos subestimar el valor de la investigación en biología básica”, dijo Fauci.

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